我們先來了解什麼是近紅外光（NIR)？
近紅外線 (NIR) 光的波長範圍從800 至 2,500 nm。它是肉眼看不見的光譜，可以在特定波長下穿透軟組織和硬組織，進入人體深層結構。
近紅外光可能攜帶不同的能階，這取決於光的強度和它的波長。 近紅外光刺激可以活化細胞內的生化反應，產生局部短期和長期的正面作用。
近紅外光的這些特性被用於光生物調節 (photobiomodulation / PBM) 療法。這種治療方式在生物醫學領域引起了更多科學關注，尤其關於多種腦部疾病方面。在最近的動物和人體研究中，使用近紅外光 PBM 進行顱腦刺激，治療神經退化相關疾病的研究得到了一些進展，對於腦部能量代謝的管理以及與各種疾病（包括創傷性腦損傷）相關的慢性腦發炎的調節具有積極的影響。
不少人都會質疑，光線照射可以穿透顱骨嗎？科學家經過了實際的測量，發現特定波長的光線的確可以穿透顱骨達到大腦皮質（這個部分會另外花一個篇幅介紹），而且並不會產生過多的熱量。
目前已知近紅外光可以作用在粒線體上。根據科學研究，細胞色素c氧化酶（轉運複合物IV）是吸收紅外線光子刺激的主要光受體 。光能的吸收激發粒線體產生一系列細胞反應，促進5'-三磷酸腺苷 (ATP) 的產生，調節細胞內訊號分子（如鈣離子和活性氧 (ROS)，並從細胞色素C氧化酶中釋放一氧化氮 。
近紅外光對組織進行刺激，已證實內皮細胞分泌血管內皮生長因子，從而促進血管生成和毛細血管樣結構的形成 。
動物研究也顯示，經顱近紅外線 (tNIR) 光治療可刺激大腦的淋巴系統流動，從而促進大腦實質穩態，並清除正常和不同病理條件下深層和淺層大腦區域中過量積累的代謝物和蛋白質聚集物。
一些研究報告認為，經顱近紅外線光治療可減少基因改造動物中tau蛋白的過度磷酸化、神經纖維纏結和β澱粉樣蛋白斑塊。
另外一個是藥物誘導的帕金森氏症（PD）動物模型研究，經由tNIR光療法，顯示安全且有效，顯著改善了精細運動技能和活動能力。
還一些研究還發現，tNIR 光治療可以減輕多巴胺能纖維的損失，並保護神經元免受 α-突觸核蛋白引起的毒性。
大腦局部對 tNIR 光刺激的反應包括：
1) 提高細胞內 ATP 的產生和刺激粒線體功能
2) 管理局部氧化壓力
3) 局部血管舒張（血管和淋巴）
4) 產生新的突觸和修復受損的突觸
5) 刺激新的神經元生長
6) 神經保護和細胞保護特性
7) 刺激新血管生長。
對 tNIR 光刺激的全身反應包括： 刺激抗發炎和免疫反應。
近紅外光刺激可以使細胞內核苷酸三磷酸顯著增加。這結果與粒線體膜電位和粒線體功能的增強相符合。
在動物研究中發現，近紅外光刺激會導致一氧化氮大量分泌。這種刺激導致局部血管和淋巴循環中的一氧化氮出現，而使血管擴張，促進血液和淋巴液的自由、暢通流動、氣體交換以及通過血管和淋巴系統的整體腦循環。改善的腦淋巴系統流通也支持大腦的免疫功能，提高慢性發炎狀態下的免疫細胞交換率，並促進先天免疫更好的抗發炎特性。
透過調節腦源性神經營養因子 (BDNF)，PBM刺激可促進受損突觸的形成和修復 ， 透過促進突觸生長和加速突觸接觸來幫助維持突觸，這可以透過下調突觸素-1 蛋白（synapsin-1 protein）來實現 。
tNIR 光刺激促進新突觸形成的另一個機制是活化幹細胞 。PBM 治療對幹細胞的刺激也與神經元生成有關 。一項動物研究報告顯示，PBM刺激可以改善受損腦實質的神經。
近紅外光刺激顯示對腦實質和周圍組織具有神經保護作用，它是透過活化蛋白激酶B（AKT）訊息傳遞路徑來作用的。它必須經由糖原合成酶激酶3ẞ（GSK3ẞ）介質，該介質負責在“凋亡信號”或“細胞保護/神經保護”（AKT連鎖反應）之間切換。 PBM活化細胞外訊號相關激酶（ERK）的訊息連鎖反應來形成另一種神經保護機制。 ERK一旦被活化，就會轉移到細胞核中，伴隨著轉錄因子FOXM1分子會在細胞核內聚集、抑制p21蛋白的表達，並減緩神經元細胞的衰老。這是PBM刺激對大腦產生的間接神經保護作用。
透過增加血管內皮生長因子表現或降低基質金屬蛋白酶 2 ( metalloproteinase 2)的活性 ，tNIR 光刺激可以使新血管形成。
抗發炎作用主要透過PBM抑制環氧合酶2 (COX-2) 和抑制轉錄因子NF-kB路徑。兩者是大家已熟知的促發炎酶和促發炎基因表現的連鎖反應 。此外，PBM刺激也透過調節其他促發炎細胞因子來幫助管理先天免疫反應，並改善腦部淋巴與神經膠細胞類淋巴引流系統中的淋巴流動。
經顱近紅外線光刺激對慢性創傷性腦損傷症候群(Traumatic brain injuries /TBI)的影響
PBM等新型療法可以增加組織氧合、減少神經發炎並誘導神經發生，是創傷性腦損傷的一種有前景的治療模式。
一項研究在小鼠身上誘發閉合性頭部損傷4小時後，使用808nm雷射進行2分鐘的照射。與對照組相比，PBM組的神經功能顯著改善，大腦皮質組織損失較小。
另一個研究比較了不同波長的雷射（665、730、810、980nm）在TBI後4小時對頭皮的影響。結果顯示，與對照組相比，665和810nm雷射組有顯著改善。然而，730和980nm組並沒有顯著改善，這是因為細胞色素c氧化酶在665nm和810nm區域有吸收帶。
還有一組研究團隊進行了類似的小鼠誘發TBI模型的研究，經PBM治療後，腦切片免疫螢光顯示神經祖細胞增加，腦源性神經營養因子（BDNF）增加，學習記憶能力改善。
與急性 TBI 的動物研究不同，大多數 TBI 中 PBM 的人類案例研究都是在慢性環境中進行評估的。例如一項開放方案研究對 11 名慢性輕度 TBI 參與者（年齡 26-62 歲）進行了光療法，這些參與者的受傷時間從輕度 TBI 損傷後 10 個月到 8 年不等，結果顯示斯特魯普執行功能測試(Stroop test)和加州言語學習測試 (CVLT)-II 有顯著改善。本研究的參與者也報告睡眠增加，創傷後壓力症候群 (PTSD) 症狀減少（如果在基線時存在），並且社交和職業功能得到改善。
另一份關於中度 TBI 和認知功能障礙患者的報告，接受了 18 次 tNIR 療法治療，結果顯示憂鬱、言語記憶、執行功能和睡眠效率等指標均有所改善。
還有一個研究團隊研究了PBM對受傷後平均9.3年的患者的影響。參與者在兩個月內接受了10次810nm和910nm近紅外線雷射治療後認知、情緒失調、焦慮、易怒、頭痛和睡眠障礙得到改善。另一個類似的研究是對10名被歸類為重度TBI的成年患者進行了PBM治療，每週三次，持續六週，結果顯示腦血流量增加，血流動力學反應改善。
經顱近紅外光刺激對淋巴系統和神經膠細胞類淋巴系統的影響及其對預防或治療神經退化性疾病的貢獻
有一組研究人員發現 tNIR刺激透過誘導血管擴張和血管鬆弛來增加腦膜淋巴管的直徑，因而減少了局部水腫。
另外一項研究，透過在不同腦區注射金奈米棒（GNR），研究了tNIR對腦膜淋巴管（MLV）引流功能的影響。結果顯示，皮質區GNR的運輸增加了55.7倍，枕大池、海馬迴和側腦室分別增加了14.78倍、4.8倍和2.3倍。
其他相關研究也顯示，經顱使用1,267-1,268 nm量子點雷射PBM可使得血腦屏障(BBB)開放，並透過增加淋巴通透性促進巨噬細胞從淋巴管轉運到周圍組織。
PBM活化淋巴系統也增加了引流並刺激了神經膠質瘤細胞的增殖。
對腦室內出血後紅血球 (RBC) 淋巴通路的研究顯示，用 PBM 治療的小鼠透過 MLV 運輸從腦室到深頸部淋巴結的 RBC 清除率增加，因此顱內壓恢復更快，死亡率降低 1.57 倍 。此外，顱內 PBM 可增加大腦的能量代謝，從而激活淋巴系統並顯著增加通過腦膜淋巴管從大腦中清除澱粉樣β斑塊 。且1267nm 對大腦光照反應中，在能量18J/cm² 和 25J/cm² 的光照是無效的，而 32J/cm³ 和 39J/cm² 的光照對顱內澱粉樣β蛋白斑塊積聚清除是有效的。 39J/cm² 的光照在腦血管的形態學變化上是沒有什麼改變，並伴隨腦水腫形成，及頭皮溫度為 37°C。 而32J/cm²的光照對澱粉樣β蛋白斑塊的管理效果最佳，而頭皮溫度為 33°C 。
經顱近紅外線光刺激對阿茲海默症及阿茲海默症相關失智症的影響
基因轉殖小鼠 阿茲海默症(AD) 模型中的一些動物研究顯示 tNIR 治療效果顯著。使用 tNIR 治療 AD 基因轉殖動物，顯示AD 基因轉殖動物不同腦區的澱粉樣斑塊大小和數量顯著減少。
另一項使用 AD 病理小鼠模型的研究報告顯示，腦細胞中的訊息傳遞連鎖反應分子(signaling cascade molecule)在 PBM 治療後發生了變化。該研究透過調控JNK3激酶路徑和穩定MKP7連鎖反應（被認為是與神經退化性級聯相關的腦特異性亞型）揭示了潛在的治療價值。觀察到的分子變化轉化為在PBM治療的AD模型基因轉殖APP/PS1小鼠中，對於記憶力減退、澱粉樣蛋白負荷減少、突觸喪失和神經發炎都有改善。
使用tNIR的臨床試驗也顯示了認知功能和記憶力的改善，這表示降低疾病進展速度，以及治療有助於減緩神經退化。
而一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，以發射波長為1,060-1,080 nm的tNIR光，設定為低強度，每日兩次，持續8週，用以治療阿茲海默及相關失智症（Alzheimer's disease and related dementias/ ADRD），結果顯示ADRD患者的MMSE測試、畫鐘測試、認知能力、任務專注力、記憶力均有所改善，焦慮程度也有所降低。
經顱近紅外線光刺激對帕金森氏症的影響
使用 PBM 治療的藥物誘導的 PD 模型進行了多項動物研究。研究顯示，可以降低動物體內過度磷酸化 tau 的表現，改善內在自主活動（autonomous activities）。
一項針對NIR治療藥物誘導性PD獼猴的研究，與未治療組相比，動物的姿勢、活動和面部表情都有所改善。
而使用tNIR 對巴金森氏症患者進行的臨床試驗結果顯示治療 2 週後認知和運動功能得到改善。另一項概念驗證臨床研究使用了經顱PBM 合併遠距治療 12 週以上，結果活動能力、認知能力、精細運動技能和動態平衡均有顯著改善。
另一項使用經顱合併口內 NIR 光刺激，執行的結果沒有顯著變化，但得出結論：治療時間至少為 4 週，每週進行 2-3 次治療，才能明顯改善結果。
最後需要提醒的是，市面上有許多銷售的近紅外光發射設備（無需處方），我們應謹慎對待這些發光設備在誤用或過度使用時可能造成的危害。因此，這個領域可能面臨的挑戰是：民眾可能會因為使用未經批准的設備或不恰當的治療方案而對有前景的技術產生誤解和不信任。
本篇文章摘自：Nizamutdinov D, Ezeudu C, Wu E, Huang JH, Yi SS. Transcranial near-infrared light in treatment of neurodegenerative diseases. Front Pharmacol. 2022 Aug 8;13:965788. doi: 10.3389/fphar.2022.965788. PMID: 36034819; PMCID: PMC9400541.
