重複經顱磁刺激（rTMS）在帕金森氏症與非典型帕金森症治療中的應用
帕金森氏症（Parkinson’s disease, PD）以及多系統萎縮、進行性核上性麻痺、皮質基底節退化症等「非典型帕金森症」（又稱帕金森附加症候群、Parkinson-plus）都是中樞神經退化性疾病，患者會出現動作遲緩、僵硬、顫抖等運動症狀，並常伴隨姿勢不穩、步態異常以及認知、情緒等非運動症狀。目前帕金森氏症主要藉由藥物（如左旋多巴）改善症狀，但長期療效遞減且可能引起副作用（如異動症）；非典型帕金森症對藥物反應更差，缺乏有效的疾病修正治療。因此，醫學界積極探索其他輔助治療策略。近年來，「重複經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）」作為一種無創的神經調控技術受到矚目。本文將整理多篇研究與臨床試驗結果，說明rTMS在帕金森氏症與非典型帕金森症中的治療潛力、臨床證據、作用機轉，以及刺激參數與刺激部位對療效的影響。
rTMS原理與神經調控機轉
重複經顱磁刺激（rTMS）是利用磁場脈衝在頭皮上誘發電流來調節大腦皮質神經元興奮性的技術。rTMS的設備包括一個通電線圈，通電時線圈周圍會產生短暫的強磁場，該磁場可無痛地穿透頭顱，在大腦皮層誘發電流刺激神經細胞放電。通過改變刺激頻率和模式，rTMS可以造成大腦皮質可塑性的長時調節作用：一般而言，高頻rTMS（通常定義為≥5 Hz）或間歇性θ波刺激（iTBS，50 Hz短串以5 Hz重複）可以增加局部皮質興奮性，而低頻rTMS（≤1 Hz）或連續性θ波刺激（cTBS）則會抑制皮質興奮性。這種興奮性變化被認為與長期增益（LTP）或長期抑制（LTD）等突觸可塑性機制相關。透過重複多次的刺激療程，rTMS誘發的神經調控效應可持續數分鐘至數週甚至更長，對大腦迴路功能產生重組影響。
值得注意的是，rTMS對於腦網路的影響不僅局限於線圈正下方的皮質區域，還會透過神經連接影響遠端區域。例如，有研究發現刺激左側背外側前額葉皮質（DLPFC，屬非運動區）除了已知的抗憂鬱效果外，亦能改善帕金森患者的運動症狀，可能機制是刺激效應經由大腦網路傳遞至其他皮質及皮質下運動迴路。這凸顯了選擇適當目標區的重要性：針對不同症狀，可選擇初級運動皮質（M1）、輔助運動區（SMA）、前額葉皮質甚至小腦等作為刺激靶點，以期產生最佳療效。
在刺激參數方面，研究顯示刺激頻率、強度、脈衝數量與療程長度皆會影響最終效果。高頻（如10~20 Hz）及iTBS等促進性刺激往往用於提升帕金森患者受損的運動迴路興奮性；低頻及cTBS抑制性刺激則可能用於降低異常亢進的β頻率神經放電（帕金森病理節律）來改善症狀。刺激強度通常以個體的運動閾值（RMT）為基準，例如設定為RMT的90%或100%等。此外，每次療程給予的總脈衝數（例如單次 session 包含數百至數千發刺激）以及總療程天數（如連續5天、2週或更長）也會影響治療效應強度——多數研究顯示，增加刺激總量（更多的pulse數與更多的療程天數）可增強並延長rTMS效果。
以下示意圖說明rTMS對大腦與肌肉的作用機轉。線圈放置在頭皮上誘發穿透顱骨的磁場和皮質電流，激活皮質神經元，經皮質脊髓通路引發周邊肌肉收縮，可於肌電圖上記錄到運動誘發電位（MEP）。此技術也可用成對刺激評估皮質抑制/促通功能，如圖中所示短間隔皮質內抑制（SICI）、皮質內促通（ICF）等現象。
rTMS在帕金森氏症的臨床療效證據
對運動症狀的影響與證據
大量臨床試驗和分析已評估rTMS對帕金森氏症運動症狀的療效。總體而言，結果支持rTMS對帕金森主徵（如肢體動作遲緩、步態和平衡）有輕至中度的改善作用。Wagle-Shukla等人在一項涵蓋多項研究的統合分析中發現，相較安慰刺激，rTMS治療可使帕金森患者統一帕金森評分量表（UPDRS）運動分數平均改善約4分。雖然4分的改善幅度屬於「輕度」臨床效益，但仍代表患者運動功能有統計上顯著提升。該分析也指出，各研究間結果存在一定差異，可能與刺激參數（頻率高低、刺激部位、線圈類型、脈衝數及療程長短）不同有關。
針對不同運動症狀，rTMS的療效略有差異。高頻刺激M1（初級運動皮質）被最多研究，報告顯示其能改善患者的肢體動作遲緩（bradykinesia）以及減輕靜止性震顫等。有系統回顧指出，高頻rTMS或iTBS作用於M1和輔助運動區（SMA），能顯著改善帕金森氏症患者的整體運動障礙、步態功能和平衡能力，同時副作用極少。尤其在步態與姿勢方面，一些研究觀察到接受rTMS後患者的6分鐘行走測試距離、站立平衡時間等指標有進步。
另一方面，低頻rTMS主要被應用於抑制過度興奮的腦區，以治療像帕金森異動症（長期用左旋多巴引起的不自主運動）等症狀。有研究在帕金森異動症患者上應用低頻rTMS刺激額頂葉補足運動區（pre-SMA），結果顯示異動症狀有明顯減輕。此外，小腦也是近年興趣提高的刺激靶點之一。帕金森病人的小腦與運動迴路存在功能聯繫，小腦rTMS可能透過調節小腦-大腦皮質迴路來影響步態和平衡。有初步證據顯示，小腦區域的高頻rTMS在部分患者可改善步態穩定性，減少跌倒風險。不過，小腦刺激在PD中的應用仍在探索階段，需要更多研究確認有效性。
整體來說，rTMS對帕金森氏症運動症狀的改善屬於「輔助治療」性質。目前的證據支持其對運動功能有正向影響，但效果程度通常不如藥物或侵入性療法（如腦深部刺激手術DBS）那樣顯著。然而，rTMS具備非侵入、安全副作用少的優勢，可反覆施作，因而被視為具有潛力的輔助療法之一。未來若能透過更多大型隨機對照試驗明確最佳刺激參數，相信rTMS有望成為帕金森氏症標準治療的有益補充。
對非運動症狀與其他方面的影響
除了運動症狀，帕金森氏症患者常見的非運動症狀（如憂鬱情緒、認知功能下降、睡眠障礙等）對生活品質也有重大影響。令人鼓舞的是，rTMS在改善這些非運動症狀上也展現出潛力。特別是針對憂鬱與焦慮，rTMS刺激左側DLPFC已是美國FDA核准的治療重度憂鬱症手段，許多帕金森氏症合併憂鬱的患者在接受此類前額葉高頻rTMS後，情緒症狀有所改善。同時有初步報告指出，rTMS對帕金森相關的焦慮症狀、疲勞感也可能有緩解作用。
認知方面，帕金森氏症患者有時會出現輕度認知障礙甚至失智。一些研究探索了rTMS對認知功能的影響。例如，以高頻rTMS刺激雙側M1或前額葉，有報導顯示患者在注意力、工作記憶等測試上有輕度提升。機制上推測，rTMS可能透過促進腦網路連結性、增加局部血流與代謝來改善認知相關腦區功能。不過，目前認知效益的證據仍不如運動症狀明確，需要更嚴謹的臨床試驗加以驗證。
在其他非運動領域，如睡眠障礙和疼痛方面，亦有少量研究涉足。高頻rTMS改善睡眠的效果可能是間接的，透過減輕帕金森症狀（僵硬、疼痛）進而提升睡眠品質。對於慢性疼痛，刺激初級運動皮質M1已在其他疼痛疾病中證實有止痛效果，一些帕金森患者的研究也顯示rTMS可減輕肌肉骨骼疼痛。
總而言之，儘管rTMS主要目的是改善運動症狀，但其對帕金森氏症非運動症狀的潛在助益不容忽視。由於帕金森疾病影響廣泛的大腦網路，透過rTMS調節特定腦區的興奮性，有機會產生多層面的療效。未來需要更多研究去確認最佳的刺激靶點與參數，以針對不同非運動症狀達到最大幫助。
rTMS在非典型帕金森症中的應用
所謂非典型帕金森症（APD）包括多種帕金森加症候群，最常見的是多系統萎縮（MSA）、進行性核上性麻痺（PSP）、皮質基底節退化症（CBD）以及路易體失智症（DLB）。這些疾病除了帕金森樣的動作遲緩、僵硬外，各有其特殊症狀（如小腦共濟失調、眼球運動麻痺、早發嚴重跌倒、失智等），且對左旋多巴等典型藥物反應較差。由於傳統治療有限，研究人員也開始將rTMS應用於這些罕見退行性疾病，希望尋找新的改善途徑。以下分別說明目前已報導的rTMS在主要非典型帕金森症中的研究進展。
多系統萎縮（MSA）
多系統萎縮分為以帕金森表現為主的MSA-P和以小腦失調為主的MSA-C兩種類型。已有數篇小型研究和個案報告探討rTMS對MSA的療效。整體而言，結果初步顯示rTMS在MSA患者身上是安全且可能有益的。例如，Chou等人（2015年）對MSA患者施以為期5天的高頻rTMS（刺激雙側M1），結果發現患者的運動功能評分在短期內有所改善，部分患者的平衡與步態也獲得輕度提升。另外，Yildiz等（2018年）在MSA患者進行前額葉rTMS的對照試驗，報告指出刺激組的患者在情緒和自主神經症狀方面有一些改善趨勢。
針對MSA-C的小腦共濟失調症狀，研究人員也嘗試以刺激小腦來干預。Benussi等人（2015年）使用持續20分鐘的小腦陽極經顱直流刺激（tDCS，一種與rTMS類似的非侵入性刺激）於6名MSA-C患者，結果患者的共濟失調評分（SARA量表）顯著改善，手部協調和步態測試表現也優於安慰組。這項成果鼓勵了進一步使用rTMS作用於小腦的嘗試。近期一項系統性綜述總結了截至2020年的9項NIBS技術應用於MSA的研究，其中3項為隨機對照試驗（含上述Benussi等的tDCS研究）。雖然研究樣本數有限，但大多數報告了運動或認知方面的某種程度改善，且未出現嚴重副作用。
一項對20名MSA患者進行的研究（Song等人，2020年），使用小腦間歇性θ波刺激（iTBS）作為干預，在10個工作日內給予患者連續的 cerebellar iTBS，並利用TMS結合腦電圖（TMS-EEG）技術評估大腦網路的變化。結果發現，主動刺激組患者的小腦-前額網路連結在療程後增強，臨床上表現為平衡功能的改善和共濟失調評分的下降，且這種改善程度顯著高於假刺激組。該研究提供了「rTMS刺激小腦可改善MSA-C患者運動失調，作用機轉可能來自於恢復小腦-皮質可塑性」的有力證據。
總的來說，rTMS在MSA的研究仍屬起步階段，但初步結果令人鼓舞。無論是刺激運動皮質改善MSA-P的帕金森症狀，或刺激小腦改善MSA-C的共濟失調，都顯示出一定療效。後續需要更大型的隨機對照試驗來確認這些發現，並優化刺激參數以獲得持久臨床效益。
進行性核上性麻痺（PSP）
進行性核上性麻痺以早發的姿勢不穩、頻繁跌倒和眼球垂直凝視麻痺為特徵，對傳統治療反應極差。近年的研究將rTMS的目光投向PSP的小腦病變。病理解剖和MRI研究顯示，PSP患者的小腦體積減小且有Tau蛋白沉積，提示小腦功能障礙與其姿勢不穩症狀相關。基於此，Benussi等研究團隊推論小腦可作為PSP神經調控的潛在目標。他們首先發現PSP患者的小腦與大腦皮質之間的功能連結（稱作小腦抑制，CBI）顯著受損；接著在一項開放性試驗中，對10名PSP患者施行小腦θ波rTMS，結果證實CBI指標有所改善。
進一步的隨機對照研究也已展開。Martinelli等人（2021年）報導了一項雙盲交叉試驗，20名PSP患者分別接受一次真刺激和一次假刺激（皆為小腦θ節律脈衝，刺激定位在小腦中線區域）。評估結果顯示，在雙腳併攏和半坦德姆站立平衡測試中，真實刺激後患者無跌倒的維持時間顯著延長（相比假刺激，p=0.04）；同時，透過腰部動作感測器量化的軀幹搖晃幅度、速度等指標也明顯改善。這意味著單次小腦rTMS就對PSP患者的姿勢穩定產生了短暫但可測量的積極影響。儘管療效維持時間尚待觀察（該研究僅評估即刻效應），此結果為PSP的非侵入性腦刺激治療帶來了希望。
總結PSP部分，目前證據提示小腦可能是干預PSP的合理靶點。一方面，小腦rTMS有機會改善PSP患者最棘手的姿勢與平衡問題；另一方面，也許透過增強小腦與大腦皮質的連結，可對抗PSP病程中因神經纖維束受損所導致的網路功能崩解。不過現有研究樣本數小且主要關注短期效應，未來需要更大型及多次刺激的試驗來證實其長期療效和安全性。
皮質基底節退化症（CBD）與路易體失智症（DLB）
相較於MSA和PSP，皮質基底節退化症（CBD）和路易體失智症（DLB）的病例更少，關於rTMS的研究極為有限。目前尚無大型研究專門針對CBD或DLB進行rTMS治療評估。僅有零星個案報告或將其納入混合研究中討論。
CBD患者通常有嚴重的單側肢體運動障礙（不協調、失用等）和認知功能衰退。理論上，rTMS若刺激運動皮質，可能改善其肢體功能；刺激前額葉則可能對認知/失智症狀有幫助。然而，截至目前文獻並未提供確切證據。部分帕金森病相關認知障礙的rTMS研究或許對CBD具參考價值，但仍需直接研究支持。
DLB則以顯著的認知波動、視幻覺和帕金森症狀並存為特點，其病理接近阿茲海默症與帕金森氏症的結合。已有許多研究探討rTMS對阿茲海默型失智的影響（某些認知功能可能受益），推測對DLB的認知症狀也可能有部分效果。另外，DLB患者的帕金森運動症狀理論上與PD相似，故rTMS對其運動症狀的影響方向應與PD一致。但由於DLB患者通常年齡較高、合併失智症狀，實施rTMS試驗需特別考量安全性和耐受度。目前尚缺乏專門針對DLB的大規模臨床資料。
綜上，對於CBD與DLB，rTMS的應用還幾乎是一片空白。未來若要在這兩種疾病上探索rTMS療法，或可先從個案系列、小規模試驗著手，觀察其安全性與可能的療效指標，再逐步擴大研究規模。
結論與未來展望
重複經顱磁刺激（rTMS）作為一種新興的非侵入性腦部刺激技術，在帕金森氏症及相關的非典型帕金森症治療上展現出可觀的潛力。對於帕金森氏症患者，累積的臨床證據已證明rTMS能帶來輕中度的運動功能改善，特別是在動作遲緩、步態和平衡等方面；同時對憂鬱等非運動症狀也有一定助益。雖然相較傳統藥物與侵入性療法效果仍有限，但rTMS提供了一個安全、副作用低且可重複施行的治療選項。
在非典型帕金森症領域，rTMS的研究還屬起步階段，但初步結果令人鼓舞。無論是MSA患者的小型試驗所見的運動和共濟失調改善、PSP患者單次小腦刺激後的平衡提升，都提示rTMS有機會成為這些棘手疾病的輔助治療工具。然而目前研究樣本數量偏少、隨訪時間短，難以得出定論。後續需要更多大規模、長期的隨機對照試驗來確認rTMS在這些疾病中的療效持久性並制定最佳刺激方案。
展望未來，rTMS在帕金森病理領域的應用有幾個值得期待的方向：其一，作為現有治療的協同輔助——例如在藥物治療穩定的基礎上加用rTMS，是否能進一步增進運動功能或減少藥物用量，有待研究證實。其二，探索rTMS是否具有某種「疾病修飾」效果，例如通過長期反覆刺激延緩神經退化進程，這在早期患者中特別具有吸引力。目前尚無明確證據支持此假說，但動物研究和神經生物標記的變化方向值得關注。其三，個人化精準治療：隨著對神經網絡與病理生理了解加深，未來也許能根據患者的臨床表現或生物標誌，選擇最合適的刺激靶點（如運動區 vs 前額葉 vs 小腦）及參數，實現因人制宜的最佳療效。
總而言之，重複經顱磁刺激為帕金森氏症及相關疾病的綜合治理帶來新的希望。儘管目前仍處於從研究走向臨床應用的過渡期，我們有理由相信，隨著證據的積累與技術的改進，rTMS有望成為帕金森氏症和非典型帕金森症治療方案中不可或缺的一環，在未來造福更多患者。
常見問題（FAQ）
Q1: 什麼是重複經顱磁刺激（rTMS）？其作用機制為何？
A1: 重複經顱磁刺激（rTMS）是一種非侵入性的神經調控技術，利用磁線圈在頭皮上產生快速變化的磁場，誘發局部大腦皮質電流，從而調節神經元的活動。簡而言之，rTMS就像對大腦施加反覆的「磁力敲擊」，可以根據設定的頻率引發興奮性或抑制性的效應。高頻率的rTMS（例如10Hz或以上）通常會增加局部神經迴路的興奮性，有點類似於加強大腦訊號；低頻率的rTMS（1Hz或以下）則會抑制過度活躍的神經活動，相當於讓大腦某區域「冷靜下來」。這背後涉及了突觸可塑性的原理：rTMS重複刺激可以改變神經元之間連結的強度，產生類似長期增益（LTP）或長期抑制（LTD）的效果。因此，透過適當調整刺激參數，rTMS能夠重塑帕金森氏症等患者大腦中失衡的網路活動，達到改善症狀的目的。
Q2: rTMS治療帕金森氏症有哪些效果？可以改善哪些症狀？
A2: 根據目前的臨床研究，rTMS對帕金森氏症最主要的幫助在於改善運動症狀。高頻rTMS刺激運動皮質（M1）或輔助運動區，可以使患者的動作遲緩有所減輕，步行速度和平衡能力提升，甚至某些研究觀察到靜止性顫抖也有減少趨勢。統合多項研究的分析顯示，rTMS治療後帕金森患者的運動評分（UPDRS）相對安慰組平均改善約3～5分左右，雖屬於溫和的進步但確實具有統計意義。此外，rTMS對一些非運動症狀也可能有益處。例如刺激左側前額葉的rTMS常用於治療憂鬱症，對合併憂鬱的帕金森患者能改善情緒；也有初步證據顯示，rTMS可能緩解帕金森的疲勞感、睡眠障礙或疼痛等問題。不過，需強調rTMS屬「輔助治療」，效果因人而異，通常無法完全取代藥物，但可望帶來額外的功能改善與生活品質提升。
Q3: rTMS對於非典型帕金森症（如MSA、PSP等）有效嗎？
A3: 在非典型帕金森症方面，rTMS的應用還在早期探索階段，但已有一些令人鼓舞的發現。針對多系統萎縮（MSA），小規模研究顯示高頻rTMS可能暫時改善其運動功能，尤其是對MSA-C型患者，連續數天的小腦θ節律刺激有助於降低共濟失調的嚴重程度。對於進行性核上性麻痺（PSP），單次小腦rTMS在試驗中證實可改善站立平衡時間，暗示rTMS有潛力幫助PSP患者的姿勢穩定。至於其他如皮質基底退化症（CBD）和路易體失智症（DLB），目前幾乎沒有資料，尚不清楚效果如何。總體來說，多數研究報告非典型帕金森症患者在接受rTMS後，無論是運動或部分非運動症狀上，有輕度的正向變化。然而這些研究例數不多且缺乏長期追蹤，因此我們還不能下定論。在更充分的臨床試驗出爐前，可以將rTMS視為一種前景可期但仍在驗證中的輔助療法。
Q4: rTMS治療需要進行多少次？刺激參數如何決定？
A4: rTMS治療通常不是一次就能完成的。研究與臨床經驗顯示，重複多次的刺激才能讓效果逐漸累積並維持。常見的療程安排是在數天至數週內每日施行一次rTMS刺激，每次約幾百到上千發脈衝。例如，有些研究對帕金森氏症採用為期10天、每天1次的高頻rTMS療程；也有使用每週數次、連續數週的方式。療程長度目前沒有硬性規定，需視患者情況和目標症狀調整。關於刺激參數，醫師會根據當前科學證據與個人耐受度來設定。這包括：刺激頻率（例如高頻10Hz還是低頻1Hz）、刺激強度（通常以患者的運動閾值百分比計，如90% RMT）、每次刺激的總脈衝數量（可能500～3000脈衝不等），以及刺激部位（如左/右初級運動區、前額葉、小腦等）。目前的共識是「劑量效應」存在：較多的脈衝數和較多次的session往往帶來較明顯且持久的效果。然而，過多刺激也會增加病患疲勞或不適風險，需在療效與耐受性間取得平衡。通常治療前會詳細評估並制定個人化方案，療程中也會根據反應適時調整參數。
Q5: rTMS治療是否安全？有無副作用需要擔心？
A5: 整體而言，rTMS被認為是一種安全的治療方式。其非侵入性特質意味著不需手術或麻醉，大多數患者在治療過程中只會感到頭皮肌肉輕微抽動或敲擊感。一些常見但輕微的副作用包括：頭皮刺激部位的酸痛或輕微頭痛，通常在治療結束後短時間內自行消退。少部分人可能出現一過性的暈眩、疲倦或注意力稍受影響，但也都是短暫的。rTMS最嚴重但極為罕見的風險是引發癲癇發作，不過臨床上發生率極低（遠低於0.1%），且主要與高頻刺激以及有癲癇病史的患者相關。為確保安全，醫療團隊在治療前會嚴格篩查禁忌症，例如有無金屬植入物、腦部損傷或癲癇病史等。此外，他們也會遵循標準化的刺激參數上限和安全指引。依照目前文獻報告，只要在合格人員操作下進行，rTMS的安全性良好，沒有證據顯示會對腦部造成永久傷害或認知功能的負面影響。因此患者大可放心，在專業監控下接受rTMS治療是相對安全可靠的。
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